肝臓がんは、米国および世界的に大きな健康上の負担となっており、罹患率は上昇を続けています。推計によると、今後数年間で、年間100万人以上が肝臓がんに罹患すると言われています。肝細胞がん（HCC）は、原発性肝がんの約90％を占める主要ながんのタイプで、非常に複雑かつ不均一で、多くが肝炎などの慢性肝疾患が根底にあります。
近年、HCC の治療は大きく前進しましたが、さらなる治療選択肢と個別化治療の指針となる予測バイオマーカーの必要性は存続します。このブログでは、脂肪酸分解（FAD）パスウェイの活性に基づいてHCCを3つのサブタイプ（F1、F2、F3）に分類することを提案する新しい研究について探究します。各サブタイプは改善された治療マッチングと臨床的意思決定を可能にする異なる臨床的および生物学的特徴を示します。さらに著者らは、HCC の患者由来異種移植（PDX）モデルを用いて、3つのサブタイプにおけるFAD活性と相関するソラフェニブのレスポンダーおよびノンレスポンダープロファイルを検証しました。
FAD パスウェイは複数のがんで発現低下し、腫瘍中の脂肪酸含量と相関する
脂肪酸は膜や情報伝達分子の生合成に使われるため、がん細胞がエネルギー生成から炭素を脂肪酸生成に振り向けることはよく知られています。実際、がんの中には生存のためにFADパスウェイの遮断に依存しているものがあり、多くの腫瘍がミトコンドリアやペルオキシソームの酸化に関与する FAD パスウェイのメンバーの著しい発現低下を示しています。 この発現低下によって、ミトコンドリアのβ酸化による脂肪酸分解が妨げられ、その結果、遊離脂肪酸（FFA）が蓄積し、がん細胞はこれをエネルギー貯蔵、膜増殖、情報伝達分子の生成に利用します。FAD パスウェイ遺伝子が広範囲に抑制され、その結果FFAに依存していることは、ある種のがんが増殖するためには FAD パスウェイの阻害が必要であることを示しており、従って、HCC のようながんにおいて調節不全となった FAD パスウェイをより深く理解することで、新たな治療戦略や治療洞察が明らかになるかもしれません。
FAD に基づく HCC のサブタイプとその予後徴候の相関性の同定と検証
Crown Bioscience を含む複数の研究機関の科学者が参加した共同研究では、ヒト HCC 腫瘍のコホートについて、RNA シーケンス（RNA-seq）、PCR アレイ、リピドミクス、メタボロミクス、プロテオミクス分析が行われました。このコホートにおける FAD パスウェイ遺伝子の発現低下と FFA 含量の増加を検証した後、1,500人以上の患者を含む9つの独立したデータセットにおける FAD パスウェイの発現プロファイルと予後徴候の予測値の高度に包括的な分析に基づいて、「Fサブタイプ」（F1、F2、F3）と呼ばれる新しい分子分類が開発されました。さらに研究チームは、FAD に基づく各サブタイプの臨床的、変異的、エピジェネティックな、代謝的、免疫学的特徴を明らかにしました。例えば、免疫学的観点からは、F1サブタイプはF3サブタイプに比べてCD8、細胞傷害性、疲弊したT細胞のマーカー遺伝子の発現が高く、一方、F1由来のT細胞は前駆細胞、増殖性、エフェクター様、末端疲弊T細胞と同定されたのに対し、F3由来のT細胞はすべて前駆細胞と同定されました。
全体として、FAD パスウェイ遺伝子の発現、全生存期間および無再発患者生存期間の観点から、F1、F2、F3サブタイプは以下のように特徴付けられました。
- F1サブタイプ：
- FAD パスウェイ遺伝子の発現が最も低い
- 全生存期間と無再発生存期間が最も短い
- F2サブタイプ：
- FAD パスウェイ遺伝子の中程度の発現
- 全生存期間と無再発生存期間は中程度
- F3サブタイプ
- FAD パスウェイ遺伝子の発現が最も高い
- 全生存期間と無再発生存期間が最も長い
要約すると、脂肪酸分解パスウェイ遺伝子の発現が最も低いF1サブタイプは予後徴候が最悪であったが、FAD 遺伝子の発現が最も高いF3サブタイプは、全生存期間および無再発生存期間の点で最良の結果を示しました。
FAD サブタイプはHCC治療レジメンに対する応答を予測する
次に、FAD サブタイプと、ソラフェニブ、動脈化学塞栓療法（TACE）、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）を含むいくつかの一次治療に対する応答との関連を評価しました。
ソラフェニブを投与された患者では、F1患者の奏効率が最も高かったが、F3患者の大部分（90％）は非奏効でした。
TACE を受けた患者では、F3患者が最も奏効率が高かったが、F1サブタイプの患者はすべて TACE 非奏効でした。
ICI 応答については、F1サブタイプ患者の大部分（77.8％）がPD1レスポンダーであり、これはF2サブタイプおよびF3サブタイプ患者よりも著しく高い割合です。研究者らは、FAD サブタイプが抗PD-L1単剤療法に対する応答を予測できるかどうかも評価しました。F1サブタイプ患者は他の2つのサブタイプ患者よりも奏効率が高く、アテゾリズマブ奏効例は非奏効例よりもFADスコアが低かったことから、FAD サブタイプは抗PD-L1単剤療法の奏効に関連することが示されました。
全体として、F1サブタイプ患者はソラフェニブ、抗 PD1、抗 PD-L1、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ（T＋A）治療に応答性があり、F3サブタイプ患者は TACE に最も高い応答を示し、F2サブタイプ患者はT＋A併用療法の良い候補となる可能性があります。
PDX HCC モデルで臨床応答を確認する
上述のソラフェニブ臨床応答パターンを検証するために、PDX HCC モデルを用いました。 PDX モデルをそれぞれの FAD サブタイプに分類した結果、ソラフェニブ治療はF3腫瘍と比較してF1およびF2腫瘍でより高い有効性を示し、臨床知見を反映していることが判明しました。
この PDX モデルと患者の転帰との一致は、HCC におけるFAD活性と治療応答との関係を調べるための PDX モデルの予測的価値を強調します。FAD に基づくサブタイプの PDX 評価による予測バイオマーカーの定義は、より正確で個別化された HCC 治療への道を開く有望なアプローチです。
結論
この新しい研究は、FAD パスウェイ活性に基づく HCC サブタイプの新しい分類を提案するもので、この分類は患者の予後と治療応答に相関します。さらに、PDX HCC モデルは、FAD 活性に基づくソラフェニブのレスポンダーとノンレスポンダーのプロファイルを検証したことから、前臨床ツールとして大きな有用性を示しました。
ご存知でしたか？ Crown Bioscience は、腫瘍微小環境を忠実に再現するいくつかの同所性モデルなど、肝がん PDX モデルの広範なコレクションを持っています。 Crown Bioscience の HuPrime® PDX モデルは、病理学的、成長特性について十分に特性化されており、遺伝子発現、遺伝子コピー数、変異、融合について遺伝学的／ゲノム学的注釈も付けられています。肝がん PDX モデルの広範なコレクションはこちらをご覧ください。
